万坚教授研究团队在靶向共价抑制研究方面取得重要进展
作者:化轩编辑:刘志强
发布日期 2020-05-21 16:07:14

韩国三级片,香港经典三级,韩国三级片大全在线观看,免费韩国成人影片讯(通讯员 化轩)近日,我校化学学院万坚教授研究团队与华东理工大学药学院李剑教授研究团队合作,在果糖1,6-二磷酸酶(FBPase)共价抑制剂的药物化学及药理研究方面取得重要进展。相关成果发表在国际权威期刊《药物化学》 (Journal of Medicinal Chemistry, 2020, https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.0c00699)。该论文第一作者为2016级博士生黄运远,化学学院任彦亮副教授、万坚教授及华东理工大学李剑教授为共同通讯作者,我校农药与化学生物学教育部重点实验室为第一单位。

FBPase被认为是治疗II型糖尿病和癌症的潜在新靶标,因此FBPase中药物结合口袋的发现是设计和研发新型降糖或抗癌药物的关键。此前万坚教授团队发现了FBPase上的一个全新的半胱氨酸C128共价变构位点(Eur. J. Med. Chem., 184, 2019, 111749),并通过课题组开发的共价药物设计方法(J. Chem. Theory Comput., 15, 2019,4264; J. Chem. Inf. Model., 2020, DOI:10.1021/acs.jcim.9b01197),得到了一系列有较高活性的共价抑制剂,但是C128共价位点的变构机理仍不明确。

针对该问题,万坚教授团队与华东理工李剑教授团队合作,发现戒酒药双硫仑不仅可以共价作用于FBPase 的C128位点,且在小鼠体内表现出一定的降糖活性。利用蛋白质晶体衍射技术,首次解析了双硫仑衍生物和FBPase复合物的晶体结构 (PDB:6LS5),详细阐述了C128位点共价变构抑制的机理,发现抑制剂与FBPase的共价结合会导致C128附近多个氨基酸的氢键网络发生改变,最终生成一个全新的C128结合口袋。该研究不仅拓展双硫仑的药物新功能,更为靶向FBPase共价药物设计提供结构基础。

Journal of Medicinal Chemistry是药物化学领域的顶级国际权威期刊,隶属于美国化学会。这是我校首次在该刊上以第一单位发表研究成果,标志着我校在药物化学领域迈上新台阶。

该工作得到了国家自然科学基金(21877046, 21873035)和华中师范大学自主科研经费的资助(CCNU19TS011, CCNU18TS010, 2018YBZZ019)。上海同步辐射光源BL19U和国家蛋白质中心(上海)为数据收集提供支持。

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